Modulatory effect of estrogen on microglial activation - Krongkan Nasee (Chulalongkorn University, 2004)
ไมโครเกลีย (microglia) เป็นเซลล์ค้ำจุนในระบบประสาทส่วนกลางที่มีคุณสมบัติคล้ายกับ macrophages ของระบบภูมิคุ้มกันในร่างกาย เมื่อได้รับการกระตุ้น microglia จะสร้างและหลั่งสารพวก proinflammatory cytokines รวมถึง inflammatory mediators โดยสารพิษเหล่านี้ มีบทบาทสำคัญต่อกระบวนการอักเสบของระบบประสาทที่พบได้ใน Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD) และ Stroke ซึ่งเป็นโรคที่มีการตายของเซลล์ประสาท เมื่อเร็วๆ นี้มีงานวิจัยที่ได้แสดงให้เห็นว่าระดับธาตุเหล็กที่พบในเซลล์มีผลต่อการเปลี่ยนแปลงยีนที่เกี่ยวกับ inflammatory responses โดยแสดงให้เห็นด้วย microarray analysis เพื่อให้เกิดความเข้าใจถึงบทบาทของธาตุเหล็กต่อ activated microglia และเข้าใจถึงกลไกการกระตุ้น microglia รวมถึงความเป็นพิษของธาตุเหล็กใน iron-loaded activated microglia ซึ่งพบใน neurodegeneration งานวิจัยนี้เราจึงได้จำลองให้ใกล้เคียงกับสภาวะที่พบจริงในโรค neurodegeneration ซึ่งพบว่า activated microglia จะมีการสะสมของธาตุเหล็กภายในเซลล์เพิ่มขึ้น มีการรายงานถึงบทบาท neuroprotection ของเอสโตรเจนต่อโรค neurodegeneration เช่น AD และ PD เราจึงสนใจที่จะศึกษาผลของเอสโตรเจนต่อการสร้าง MMP-9, nitric oxide (NO) และการแสดงออกของยีน iNOS, TNF-α และ ILl-ß โดยเลือกใช้ HAPI cells ซึ่งเป็น microglia cell line ร่วมกับการใส่ธาตุเหล็กเพื่อใช้เป็น model ใน การศึกษา activated microglia จากผลการทดลองแสดงให้เห็นว่า 17ß-estradiol สามารถลดระดับการหลั่ง MMP-9 ใน activated microglia ที่มีธาตุเหล็กสะสมอยู่ได้แต่อย่างไรก็ตาม การหลั่ง MMP-9 ก็ยังคงมากกว่าactivated microglia ที่ ถูกกระตุ้นด้วย LPS นอกจากนี้การสร้าง nitric oxide (NO) production สามารถถูกยับยั้งได้ด้วยเอสโตรเจน ที่ระดับ ความเข้มข้น 10nM ในไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นด้วย LPS และไมโครเกลียที่ไม่ถูกกระตุ้น รวมถึงไมโครเกลียในสภาวะ ที่ถูกกระตุ้นและมีการสะสมของธาตุเหล็กร่วมอยู่ด้วย และที่สำคัญคือระดับ NO ที่ลดลงนั้นต่ำกว่า baseline ของการสร้าง NO เมื่อเทียบกับ untreated microglia อย่างมีนัยสำคัญด้วยงานวิจัยนี้ยังได้แสดงให้เห็นว่า เอสโตรเจนสามารถลดระดับการแสดงออกของ iNOS และ TNF-α โดยลดลงตามการเพิ่มระดับความเข้มข้นของเอสโตรเจน แต่ตรงกันข้ามกับที่พบใน ILl-ß การใช้เอสโตรเจนที่ระดับความเข้มข้นสูง (10nM) กลับจะไปเพิ่มการแสดงออกของ ILl-ß ทั้ง ในไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นและไม่ถูกกระตุ้น แต่อย่างไรก็ตาม การใช้เอสโตรเจนใน iron-loaded activated microglia ไม่มีผลต่อการแสดงออกของ IL-ß แต่อย่างใด สรุปได้ว่า effector functions ของ ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นด้วย LPS นั้นแตกต่างจากไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นร่วมกับการมีธาตุเหล็ก โดยการที่มีธาตุเหล็กเข้ามาสะสมภายใน activated microglia มีผลต่อการตอบสนองกับเอสโตรเจน แสดงว่าธาตุเหล็กนั้นสามารถเข้าไปแทรกแซงการทำงานของเอสโตรเจน ดังนั้นผลการทดลองครั้งนี้จึงได้ชี้ถึงข้อควรระมัดระวังในการนำ estrogen ไปใช้สำหรับการรักษาโรคทางพยาธิวิทยาทางสมอง (เช่นโรค Alzeimer) ที่สัมพันธ์กับการสะสมธาตุเหล็กใน activated microglia