Particle size reduction by desolvation technique of a model drug: Beclomethasone diproprionate - Amolwan Chinapak (Chulalongkorn University, 2002)
การศึกษาผลของขนาดอนุภาคและอุณหภูมิต่อการลดขนาดอนุภาคโดยวิธีใหม่คือเทคนิคดีซอลเวชันของตัวยาต้นแบบเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนต การศึกษาประกอบด้วยการศึกษารูปแบบของเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนตในสภาวะของแข็งซึ่งรวมถึงจลศาสตร์ของขบวนการดีซอลเวชันและการวิเคราะห์ขนาดของอนุภาค การควบคุมอัตราการเติมน้ำในขั้นตอนการตกผลึกไม่สามารถเตรียมเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนตในรูปโมโนไฮเดรทให้มีขนาดอนุภาคที่แตกต่างตามต้องการได้ อนุภาคสามขนาดจึงเตรียมจากการบดผลึกที่เตรียมได้จากการตกผลึก ผลที่ได้คือจะได้ผลึกที่มีขนาดอนุภาคขนาดใหญ่ ขนาดกลาง (75-150 ไมครอน) และขนาดเล็ก (38-75 ไมครอน) จากการศึกษาด้วยเทอร์โมกราวิเมตริกอนาไลซีส (TGA) แบบอุณหภูมิคงที่ ที่อุณหภูมิต่ำกว่า 85.5℃ พบว่าผลึกขนาดใหญ่แสดงพฤติกรรมการสูญเสียน้ำแบบอรามิ-ฮีโรฟีบ (Avrami-Erofeev) (n=1/3) ในขณะที่ผลึกที่ได้จากการบด (ขนาดกลางและเล็ก) อรามิ-อีโรฟีบ (Avrami-Erofeev)(n=1) ยกเว้นเมื่อใช้อุณหภูมิสูงกว่า 85.5℃ สำหรับอนุภาคขนาดเล็ก จากสมการอาร์รีเนียส (Arrhenius) พบว่าพลังงานที่ใช้เพื่อให้เกิดกระบวนการดีซอลเวชันเพิ่มขึ้นในอนุภาคที่มีขนาดเล็กลง (อนุภาคที่ผ่านการบด) ตามลำดับ ทั้งที่เนื่องจากการบดทำให้เกิดชั้นของเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนตในรูปแอนไฮดรัสบนผิวของผลึก ซึ่งขวางกั้นการสูญเสียน้ำของผลึก จึงทำให้ต้องใช้พลังงานมากขึ้นในระหว่างกระบวนการดีซอลเวชันและเมื่อเทียบระหว่างอนุภาคที่มีการบดนั้นอนุภาคขนาดกลางจะมีความดันไอน้ำมากจึงเป็นตัวช่วยผลักดันน้ำออกจากผลึกได้ดีและเป็นผลให้ใช้พลังงานน้อยเมื่อเทียบกับอนุภาคขนาดเล็ก ภายหลังกระบวนการดีซอลเวชัน เอ็กเรย์เพาเดอร์ดิฟแฟรกชัน (XRPD) แสดงเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนตในรูปโมโนไฮเดรทและแอนไฮดรัส ในขณะที่เมื่ออุณหภูมิที่ใช้สูงขึ้นมากกว่า 85.5℃ ในอนุภาคขนาดเล็ก เอ็กเรย์เพาเดอร์ดิฟแฟรกชัน (XRPD) แสดงความเป็นแอนไฮดรัสโดยสมบูรณ์หลังจากการเสียน้ำออกจากโครงสร้าง โดยมีการอัดกันแน่นของเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนตในรูปแอนไฮดรัสที่ผิวของผลึก อัตราการปลดล่อยของน้ำในขั้นตอนนี้ขึ้นกับความดันไอน้ำในอนุภาคของผลึกแต่ละขนาดเช่นกัน จากการศึกษาพบว่าการลดขนาดอนุภาคของผลึกในรูปเบโคลเมตาโซนไดโพรไพโอเนตในรโมโนไฮเดรท เกิดขึ้นจากผลของกระบวนการดีซอลเวชัน โดยอนุภาคเกิดการแตกกระจายจากรูปแท่งเป็นรูปทรงที่ไม่แน่นอน ในกรณีของผลึกที่ได้จากการบด (อนุภาคขนาดกลางและเล็ก) ขนาดของอนุภาคที่แตกต่างกันไม่มีอิทธิพลต่อขนาดอนุภาคสุดท้ายโดยขนาดของอนุภาคที่เล็กที่สุดที่ได้จากกระบวนการดีซอลเวชันคือ 40 ไมครอน อย่างไรก็ตาม อุณหภูมิมีผลต่อการลดขนาดอนุภาคโดยดูได้จากตัวอย่างของอนุภาคขนาดใหญ่ โดยอุณหภูมิต่ำ (56℃) จะให้ผลึกที่มีลักษณะทึบแสงและไม่เกิดการแตกกระจายของผลึก เมื่อเพิ่มอุณหภูมิสูงขึ้นและให้เวลานานขึ้นขนาดอนุภาคเล็กลดลงเหลือ 40 ไมครอนได้เช่นกัน การศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นถึงการลดขนาดอนุภาคด้วยกระบวนการดีซอลเวชัน และจลศาสตร์ของกระบวนการ ซึ่งขนาดของอนุภาคสุดท้ายไม่ขึ้นกับขนาดของอนุภาคเริ่มต้น แต่ขึ้นกับอุณหภูมิที่ใช้ เวลาที่ให้อุณหภูมินั้นและความผิดปกติที่เกิดขึ้นบนผิวของอนุภาคซึ่งเกิดจากกระบวนกระบวนการอื่นๆเช่นการบด การศึกษาครั้งนี้อาจถือได้ว่าเป็นต้นแบบของการลดขนาดอนุภาคด้วยกระบวนการดีซอลเวชัน ในตัวยาอื่นๆต่อไป