Regulation of IL-6 expression by notch signaling in murine macrophages - Wipawee Wongchana (Chulalongkorn University, 2009)
Notch รีเซบเตอร์และ ลิแกนด์เป็นกลุ่มโปรตีนบนเยื่อหุ้มเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณของวิถีสัญญาณ Notch อันตรกิริยาระหว่าง Notch รีเซบเตอร์กับลิแกนด์เหนี่ยวนำให้มีการตัดโปรตีน Notch รีเซบเตอร์โดยแกมมาซีครีเตสและนำไปสู่การส่งสัญญาณ วิถีสัญญาณ Notch มีบทบาทสำคัญต่อกระบวนการพัฒนาการของสิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ รวมทั้งเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ในการส่งสัญญาณนั้น Notch รีเซบเตอร์จะจับกับโปรตีน CSLในนิวเคลียสและกระตุ้นการถอดรหัสของจีนเป้าหมาย ในแมโครฟาจซึ่งเป็นเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันที่มีมาแต่กำเนิด วิถีสัญญาณ Notch มีบทบาทในการควบคุมการนำเสนอแอนติเจนต่อทีเซลล์และการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ เช่น การหลั่งสารไซโตไคน์ต่างๆ IL-6 เป็นไซโตไคน์ที่หลั่งจากเซลล์หลายชนิดรวมทั้งในแมโครฟาจ IL-6 เป็นไซโตไคน์ที่มีบทบาทหลากหลาย เช่น ควบคุมระบบภูมิคุ้มกันและการอักเสบ จากรายงานก่อนหน้านี้และในการสืบค้นเบื้องต้นพบว่ามีตำแหน่งคอนเซนซัสบนโปรโมเตอร์ของ IL-6 ที่ CSL รับรู้ และ CSL มีบทบาทในการกดการถอดรหัสของจีน IL-6 แต่บทบาทของวิถีสัญญาณ Notch ในการควบคุมการแสดงออกของ IL-6 ในแมโครฟาจยังไม่มีการรายงานมาก่อน งานวิจัยนี้จึงศึกษาบทบาทของวิถีสัญญาณ Notch ในการควบคุมการแสดงออกของ IL-6 ในมิวรีนแมโครฟาจขนานไปกับการเพิ่มขึ้นของ Notch1 เมื่อมีการกดวิถีสัญญาณ Notch โดยใช้ IL-CHO ซึ่งเป็นสารกดการทำงานของแกมมาซีครีเทส สามารถลดการแสดงออกของ IL-6 เมื่อเพิ่มสัญญาณของ Notch โดยการทรานสเฟคชันในเซลล์ไลน์ RAW264.7 พบว่าการแสดงออกของ IL-6 เพิ่มขึ้น เมื่อพิสูจน์ด้วยเทคนิค Chromatin Immunoprecipitation พบว่า anti RNA Polymerase II ซึ่งเป็นชุดตัวควบคุม จับบริเวณโปรโมเตอร์ของ IL-6 ได้ ในขณะที่ไม่สามารถสรุปได้ว่า Notch รีเซบเตอร์จับกับบริเวณโปรโมเตอร์ของ IL-6 เนื่องจากมีการจับแบบไม่จำเพาะของตัวควบคุม isotype ด้วย ผลที่ได้แสดงว่าวิถีสัญญาณ Notch มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแสดงออกของ IL-6 ในแมโครฟาจ ซึ่งอาจนำไปสู่การพัฒนายาที่ใช้ในการรักษาโรคที่เกิดจากความผิดปกติของการหลั่ง IL-6 ผ่านทางวิถีสัญญาณ Notch ต่อไปได้ จากการศึกษาพบว่าแมโครฟาจที่ถูกกระตุ้นโดยไลโปพอลิแซคคาไรด์และอินเตอร์เฟียรอนแกมมา มีการแสดงออกของจีน IL-6