QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF PYRIMIDINE DERIVATIVES AS CDK2 INHIBITORS

• Main Author: Halim, Octaviana
• Format: Final Project
• Language: Indonesia
• Online Access: https://digilib.itb.ac.id/gdl/view/48685
• Institution: Institut Teknologi Bandung

Kanker payudara adalah salah satu kanker paling mematikan yang biasanya terjadi pada wanita, menempati urutan kedua setelah kanker paru-paru. Terdapat banyak kemajuan dalam pengobatan untuk memerangi kanker payudara –salah satunya adalah dengan menghambat cyclin-dependent kinase (CDK) yang berperan penting dalam perkembangan siklus sel eukariotik. Ada banyak jenis CDK dan salah satunya adalah CDK2. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa turunan pirimidin berpotensi dapat menginduksi apoptosis dalam sel MDA-MD-468 dengan menghambat CDK2. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mendesain senyawa turunan pirimidin baru yang berpotensial sebagai antikanker dengan metode hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA). Sebanyak 24 senyawa turunan pirimidin dimodelkan dan dioptimasi strukturnya menggunakan perangkat lunak Gaussian09 untuk mendapatkan konformasi yang stabil. Sifat fisikokimia, atau deskriptor, dihitung menggunakan perangkat lunak Gaussian09 dan Molecular Operating Environment 2014.0901. Selanjutnya dilakukan analisis statistik untuk menentukan model HKSA terbaik dengan menggunakan regresi multilinear menggunakan perangkat lunak SPSS Statistics 26 dan validasi model dilakukan dengan metode Leave One Out. Senyawa turunan pirimidin baru didesain menggunakan skema Topliss berdasarkan persamaan HKSA yang valid. Pada tahap berikutnya dilakukan juga kajian interaksi berbasis struktur pada senyawa turunan pirimidin baru terhadap CDK2 (PDB ID: 1PYE) dengan menggunakan simulasi docking menggunakan perangkat lunak AutoDock 4.2 dan MGLTools 1.5.6 Persamaan HKSA yang diperoleh dari penelitian ini adalah Log(1/IC50) = ?19,34200 ?35,82030 × (HOMO) + 33,13616 × (LUMO) ?0,01592 × (ASA_H) + 0,02356 × (vol) + 0,06555 × (E_vdw) + 12,46394 × (density). Berdasarkan persamaan HKSA ini, sebanyak 6 senyawa baru telah didesaindan diprediksikan mempunyai nilai IC50 yang lebih baik terhadap CDK2 jika dibandingkan dengan senyawa pemandu. Keenam senyawa ini kemudian digunakan untuk simulasi docking dengan CDK2 dan hasilnya menunjukkan bahwa 3 senyawa memiliki energi ikatan bebas yang lebih baik daripada senyawa pemandu. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa senyawa 25, 26, dan 27 diprediksikan memiliki aktivitas antikanker yang lebih baik daripada senyawa pemandu dan dapat menjadi turunan pirimidin baru yang potensial sebagai inhibitor CDK2.