Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide
Doctor of Philosophy (Chemistry (International Program)), 2023
Saved in:
| Main Author: | |
|---|---|
| Other Authors: | |
| Format: | Theses and Dissertations |
| Language: | English |
| Published: |
Prince of Songkla University
2023
|
| Subjects: | |
| Online Access: | http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/19156 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Institution: | Prince of Songkhla University |
| Language: | English |
| id |
th-psu.2016-19156 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| institution |
Prince of Songkhla University |
| building |
Khunying Long Athakravi Sunthorn Learning Resources Center |
| continent |
Asia |
| country |
Thailand Thailand |
| content_provider |
Khunying Long Athakravi Sunthorn Learning Resources Center |
| collection |
PSU Knowledge Bank |
| language |
English |
| topic |
total synthesis 14- Membered macrolactone CFTR inhibitory activity Cytotoxic activity · |
| spellingShingle |
total synthesis 14- Membered macrolactone CFTR inhibitory activity Cytotoxic activity · Aticha Thiraporn Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| description |
Doctor of Philosophy (Chemistry (International Program)), 2023 |
| author2 |
Kwanruthai Tadpetch |
| author_facet |
Kwanruthai Tadpetch Aticha Thiraporn |
| format |
Theses and Dissertations |
| author |
Aticha Thiraporn |
| author_sort |
Aticha Thiraporn |
| title |
Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| title_short |
Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| title_full |
Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| title_fullStr |
Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| title_full_unstemmed |
Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| title_sort |
syntheses of 7-o-methylnigrosporolide, pestalotioprolide d, nigrosporolide, mutolide and (4s,7s,13s)-4,7-dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide |
| publisher |
Prince of Songkla University |
| publishDate |
2023 |
| url |
http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/19156 |
| _version_ |
1784859637988720640 |
| spelling |
th-psu.2016-191562023-12-07T07:56:01Z Syntheses of 7-O-Methylnigrosporolide, Pestalotioprolide D, Nigrosporolide, Mutolide and (4S,7S,13S)-4,7-Dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide การสังเคราะห์ 7-O-methylnigrosporolide pestalotioprolide D nigrosporolide mutolide และ (4S,7S,13S)-4,7-dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide Aticha Thiraporn Kwanruthai Tadpetch Faculty of Science (Chemistry) คณะวิทยาศาสตร์ ภาควิชาเคมี total synthesis 14- Membered macrolactone CFTR inhibitory activity Cytotoxic activity · Doctor of Philosophy (Chemistry (International Program)), 2023 7-O-Methylnigrosporolide (1), pestalotioprolide D (2), nigrosporolide (3), (4S,7S,13S)-4,7-dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide (4) and mutolide (5) are 14-membered macrolides isolated from various strains of fungi. The core structure of compounds 1 and 3–5 consists of a 14-membered macrolactone with E-olefin at C2–C3 and Z- or E-double bond at C5–C6 and C8–C9 as well as three alcohol stereogenic centers at the 4, 7 and 13 positions. The structure of 2 is nearly identical to 1 but 2 contains one ketone functional group at the C4-position and saturation at C2–C3. Due to the promising biological activities of this class of natural products and unprecedented total syntheses of 1–5, this work involves the syntheses of these natural products to confirm the absolute configurations as well as to further evaluation of biological activities. The key strategy of our synthesis relied on Shiina macrolactonization to assemble 14-membered macrolactone of targets 1–5. The C2–C3 E-olefin moiety of macrolides 1 and 3–5 was constructed via Wittig olefination. The C8–C9 Z- and E-alkenes of 10 and 11 for the synthesis of 1–4 were generated from Lindlar and Red-Al reduction of propargylic alcohol 9, respectively. Propargylic alcohol intermediate 9 was synthesized by addition of the corresponding acetylide of (S)-tert-butyl(hept-6-yn-2-yloxy)dimethylsilane (7) to (Z)-enal 8 to form the C7–C8 bond and install the C7 alcohol stereogenic center. The synthesis of (S)-alkyne 7 was accomplished in 5 steps from (S)-propylene oxide (5), while (Z)-enal 8 was prepared from (S)-benzyl glycidyl ether (6) in 7 steps using Jacobsen hydrolytic kinetic resolution (HKR) to install the stereogenic center at the C4-position and Still–Gennari olefination to generate C5–C6 Z-olefin as the key strategies. The synthesis of mutolide (5) was accomplished via the similar synthetic procedure as that of 4 but the E-double bond at C8–C9 was constructed via cross metathesis between (R)-hept-6-en-2-yl benzoate (13) and chiral allylic alcohol 14. Alkene 13 was synthesized in 2 steps from (R)-propylene oxide (12). Chiral allylic alcohol 14 was prepared in 8 steps via the similar synthetic sequence as (Z)-enal 8 except for the formation of E-alkene at C5–C6, which was achieved via Wittig olefination. Our research group found that the tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) group was a suitable protecting group for the C4 hydroxy group of the macrocyclic intermediates, which allowed for smooth final deprotection. In addition, our synthesis led to the hypothesis that macrolide pestalotioprolide D (2) might be an artifact from a facile 1,2-hydride shift of 7-O-methylnigrosporolide (1). The syntheses of macrolides 1–4 were accomplished in a longest linear sequence of 17 steps and total of 22 steps and 1.7%, 2.6%, 1.8%, 1.1% overall yields, respectively. The synthetic 5 was obtained in a longest linear sequence of 16 steps and a total of 18 steps in 1.5% overall yield. The 1H and 13C NMR spectroscopic data, HRMS data as well as specific rotation of synthetic compounds 1–5 were in excellent agreement with those reported, which confirmed the assigned absolute configurations of the natural products. Cytotoxic activities of synthetic 7-O-methylnigrosporolide (1) and pestalotioprolide D (2) against six human cancer cell lines consisting of two breast adenocarcinoma (MDA-MB-231 and MCF-7), three cervical carcinoma (C33A, HeLa and SiHa) and one colorectal carcinoma (HCT116) cell lines were evaluated. Compound 2 showed more potent cytotoxic activities against these cancer cell lines than 1. Moreover, the SiHa cervical cancer cell line was the most sensitive cell line to synthetic 1 and 2 with IC50 values of 35.17 10.77 M and 8.90 2.51 M, respectively. Synthetic compounds 3–5 were tested for their cytotoxic activities against three cancer cell lines, including HCT116, MCF-7 and Calu-3 lung adenocarcinoma cell lines as well as their inhibitory effect on cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-mediated chloride secretion in human intestinal epithelial (T84) cells. Mutolide (5) showed significant cytotoxic activity against HCT116 colon cancer cells with an IC50 value of ~12 M. Moreover, 5 also exhibited potent CFTR inhibitory effect with an IC50 value of ~1 μM. However, macrolides 3 and 4 displayed no cytotoxic effects on three cancer cell lines and showed inhibitory effects on the CFTR channels with less efficacy compared to 5. - The Science Achievement Scholarship of Thailand (SAST) - Thesis Research Grant under the Scholarship Support for Potential Scholars in Research and Innovation to Enhance the Economic, Social and Community Sectors (Talent Utilization) 7-O-methylnigrosporolide (1) pestalotioprolide D (2) nigrosporolide (3) (4S,7S,13S)-4,7-dihydroxy-13-tetradeca-2,5,8-trienolide (4) และ mutolide (5) เป็นสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในกลุ่มmacrolide วง 14 เหลี่ยม ซึ่งแยกได้จากเชื้อราหลายชนิด โครงสร้างหลักของสาร 1 และ 3–5ประกอบด้วยวงแลคโทน 14 เหลี่ยมที่มีพันธะคู่แบบ E ที่ตำแหน่ง 2–3 รวมถึงพันธะคู่แบบ Z หรือ E ที่ตำแหน่ง 5–6 และ 8–9 และมีไครัลคาร์บอนที่ตำแหน่ง 4 7 และ 13 ส่วนสาร 2 มีโครงสร้างคล้ายกับสาร 1 แต่ 2 มีหมู่คีโตนที่ตำแหน่ง 4 และพันธะเดี่ยวที่ตำแหน่ง 2–3 เนื่องจากสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ 1–5 มีฤทธิ์ทางชีวภาพที่น่าสนใจและยังไม่เคยมีรายงานการสังเคราะห์ที่สมบูรณ์มาก่อน งานวิจัยนี้จึงเป็นการสังเคราะห์สาร 1–5 เพื่อยืนยันสเตอริโอเคมีสัมบูรณ์ของสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและเพื่อนำไปทดสอบฤทธิ์ทางชีวภาพอื่นเพิ่มเติม โดยปฏิกิริยาหลักที่สำคัญในการสังเคราะห์คือ Shiina macrolactonization เพื่อปิดวงแลคโทน 14 เหลี่ยมของสารสังเคราะห์ 1–5 สำหรับพันธะคู่แบบ E ที่ตำแหน่ง 2–3 ของสาร 1 และ 3–5 สร้างได้จากปฏิกิริยา Wittig olefination ส่วนพันธะคู่แบบ Z และ E ที่ตำแหน่ง 8–9 ของสาร 1–4 ทำได้จากปฏิกิริยา Lindlar และ Red-Al reduction ของ propargylic alcohol 9 ตามลำดับ ซึ่ง 9 สังเคราะห์ได้จากปฏิกิริยา acetylide addition ระหว่าง (S)-tert-butyl(hept-6-yn-2-yloxy)dimethylsilane (7) และ (Z)-enal 8 โดยในขั้นตอนนี้สามารถสร้างพันธะใหม่ที่ตำแหน่ง 7 และ 8 และสร้างไครัลคาร์บอนตำแหน่งที่ 7 ได้ สำหรับการสังเคราะห์ (S)-alkyne 7 ทำได้ใน 5 ขั้นตอนโดยใช้ (S)-propylene oxide (5) เป็นสารตั้งต้น ขณะที่ (Z)-enal 8 สามารถเตรียมได้ใน 7 ขั้นตอนโดยเริ่มจาก (S)-benzyl glycidyl ether (6) ซึ่งไครัลคาร์บอนตำแหน่งที่ 4 และพันธะคู่แบบ Z ที่ตำแหน่ง 5–6 ของสาร 8 สังเคราะห์ได้จากปฏิกิริยาหลักคือ Jacobsen hydrolytic kinetic resolution และ Still–Gennari olefination ตามลำดับ สำหรับการสังเคราะห์ mutolide (5) ทำได้โดยใช้แนวทางที่คล้ายกับสาร 4 แต่ใช้ปฏิกิริยา cross metathesis ระหว่าง (R)-hept-6-en-2-yl benzoate (13) และ chiral allylic alcohol 14 ในการสร้างพันธะคู่แบบ E ที่ตำแหน่ง 8–9 ซึ่งการสังเคราะห์ alkene 13 ทำได้ใน 2 ขั้นตอนและใช้ (R)-propylene oxide (12) เป็นสารตั้งต้น ส่วน chiral allylic alcohol 14 สามารถเตรียมได้ใน 8 ขั้นตอนโดยเริ่มจากสาร 6 ซึ่งใช้ปฏิกิริยาหลักเดียวกันกับการสังเคราะห์ (Z)-enal 8 ยกเว้นการสร้างพันธะคู่แบบ E ที่ตำแหน่ง 5–6 ทำได้จากปฏิกิริยา Wittig olefination กลุ่มวิจัยของเราพบว่าหมู่ tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) ที่คาร์บอนตำแหน่งที่ 4 ของวงแลคโทน 14 เหลี่ยมเป็นหมู่ป้องกันที่เหมาะสมซึ่งสามารถกำจัดออกได้ง่ายในขั้นตอนสุดท้าย นอกจากนี้ยังพบว่า pestalotioprolide D (2) อาจเป็นอนุพันธ์ของ 7-O-methylnigrosporolide (1) โดยเกิดผ่านปฏิกิริยา 1,2-hydride shift สำหรับการสังเคราะห์สาร 1–4 เสร็จสมบูรณ์ได้ในทั้งหมด 22 ขั้นตอนและ 17 ขั้นตอนของเส้นทางที่ยาวที่สุดแบบเส้นตรงและได้ร้อยละผลิตภัณฑ์โดยรวมเป็น 1.7 2.6 1.8 และ 1.1 ตามลำดับ ส่วนการสังเคราะห์สาร 5 เสร็จสมบูรณ์ได้ในทั้งหมด 18 ขั้นตอนและ 16 ขั้นตอนของเส้นทางที่ยาวที่สุดแบบเส้นตรงโดยมีร้อยละผลิตภัณฑ์โดยรวมเป็น 1.5 จากการวิเคราะห์ข้อมูล 1H และ 13C NMR ค่ามวลของสารแบบความละเอียดสูงและค่าการหมุนระนาบแสงโพลาไรซ์ของสารสังเคราะห์ 1–5 เทียบกับสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติพบว่ามีค่าใกล้เคียงกันมาก ดังนั้นจึงสามารถยืนยันสเตอริโอเคมีสัมบูรณ์ของสารผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทุกตัวได้ จากการทดสอบฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งในมนุษย์ 6 ชนิดของสารสังเคราะห์ 1 และ 2 ซึ่งประกอบด้วยเซลล์มะเร็งเต้านมชนิด MDA-MB-231 และ MCF-7 เซลล์มะเร็งปากมดลูกชนิด C33A HeLa และ SiHa รวมถึงเซลล์มะเร็งลำไส้ชนิด HCT116 พบว่า pestalotioprolide D (2) แสดงฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งทุกชนิดในระดับที่ดีกว่า 7-O-methylnigrosporolide (1) นอกจากนี้สาร 1 และ 2 ยังแสดงฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งปากมดลูกชนิด SiHa ได้ดีที่สุดเมื่อเทียบกับเซลล์มะเร็งชนิดอื่นๆที่ทดสอบด้วยค่า IC50 เท่ากับ 35.17 10.77 M และ 8.90 2.51 M ตามลำดับ สำหรับสารสังเคราะห์ 3–5 ได้นำไปทดสอบฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งในมนุษย์ทั้งหมด 3 ชนิด ซึ่งประกอบด้วยเซลล์ HCT116 MCF-7 และเซลล์มะเร็งปอดชนิด Calu-3 รวมถึงการทดสอบฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งคลอไรด์ที่ใช้ cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) เป็นสื่อกลางในเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ (T84) ของมนุษย์ พบว่า mutolide (5) แสดงฤทธิ์ยับยั้งเซลล์มะเร็งลำไส้ชนิด HCT116 อย่างมีนัยสำคัญด้วยค่า IC50 ประมาณ 12 M และมีฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งคลอไรด์ที่ใช้ CFTR เป็นสื่อกลางในระดับที่ดีด้วยค่า IC50 ประมาณ 1 M แต่สาร 3 และ 4 ไม่แสดงฤทธิ์ความเป็นพิษต่อเซลล์มะเร็งในมนุษย์ที่ทดสอบทั้งหมดและมีฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งคลอไรด์ใน CFTR ที่มีประสิทธิภาพน้อยกว่าสาร 5 2023-12-07T07:56:01Z 2023-12-07T07:56:01Z 2023 Thesis http://kb.psu.ac.th/psukb/handle/2016/19156 en Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Thailand http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/th/ application/pdf Prince of Songkla University |