Sàng lọc in silico, thiết kế phân tử và tổng hợp các hợp chất hóa học có tác dụng ức chế enzym histon deacetylase (HDAC)

• Main Authors: Phạm, Thế Hải, Nguyễn, Hải Nam, Lê, Thị Thu Hường
• Format: Article
• Language: Vietnamese
• Published: H. : ĐHQGHN 2018
• Subjects: QSAR; Docking phân tử; chống ung thư; thiết kế thuốc hợp lý; enzym HDAC
• Online Access: http://repository.vnu.edu.vn/handle/VNU_123/62247; https://doi.org/10.25073/2588-1132/vnumps.4100
• Institution: Vietnam National University, Hanoi

Nghiên cứu thuốc điều trị ung thư mới hiện nay đang là mối quan tâm hàng đầu của thế giới. Một trong số các mục tiêu phân tử đáng chú ý là enzym Histon Deacetylase (HDAC). Hiện nay, khoa học máy tính ngày càng được sử dụng rộng rãi trong tìm kiếm và phát triển thuốc mới. Trong nghiên cứu này, các công cụ máy tính, bao gồm các mô hình liên quan định lượng cấu trúctác dụng (QSAR) và phương pháp mô phỏng phân tử docking đã được sử dụng để thiết kế và sàng lọc nhằm tìm kiếm các hợp chất hoá học mới, có hoạt tính ức chế mạnh enzyme HDAC2, có tiềm năng để phát triển thành thuốc chống ung thư. Kết quả quan trọng nhất của đề tài là đã sàng lọc tìm được 3 nhóm cấu trúc mới, chưa từng được nghiên cứu tác dụng trên đích HDAC cũng như tác dụng kháng ung thư. Trong đó hợp chất acid ibandronic này ức chế 50% hoạt tính của enzym HDAC chiết từ tế bào ung thư vú ở nồng độ 15 µM và có độc tính tế bào mạnh ở mức nồng độ <50 µM trên 3 dòng tế bào ung thư (vú, tiền liệt tuyến và phổi). Ứng dụng phương pháp thiết kế cấu trúc phân mảnh ISIDA, 6 dãy dẫn chất của acid hydroxamic mới được thiết kế. Trong đó hợp chất tích hợp nhân oxoindolin được lựa chọn để tổng hợp và thử hoạt tính ức chế HDAC2. Kết quả cho thấy 3 hợp chất được tổng hợp có hoạt tính ức chế enzym IC50 từ 1,70-6,24 µM. Đặc biệt hợp chất 4a có hoạt tính mạnh tương đương với một thuốc ức chế HDAC mạnh hiện đang lưu hành trên thị trường là Vorinostat (SAHA). Nghiên cứu đặc điểm lý hoá cũng như mô phỏng phân tử cho thấy các hợp chất này có đặc điểm giống thuốc phù hợp cho nghiên cứu sâu hơn nhằm phát triển thành thuốc chống ung thư mới trong tương lai.